Sfruttare l’evoluzione per potenziare l’immunoterapia. Una missione per Laguna Bio, azienda di Berkeley, che sta perfezionando un nuovo approccio per attivare e potenziare selettivamente il sistema immunitario contro il cancro e che ha scelto la Fondazione Toscana Life Sciences per ‘trovare casa’ anche in Italia. Abbiamo intervistato Jonathan Kotula, co-founder di Laguna Bio che ci ha raccontato le principali tappe scientifiche, gli obiettivi e i prossimi step che coinvolgeranno sempre più direttamente TLS.
Partiamo dall’inizio. Quali sono stati i primi passi che hanno portato alla nascita di Laguna Bio?
Laguna Bio nasce dalla visione condivisa di tre scienziati: io, il dottor Daniel Portnoy e il dottor Russell Carrington. Daniel Portnoy è un illustre professore dell’Università della California, Berkeley, che ha dedicato decenni allo studio dell’interazione tra agenti patogeni e sistema immunitario. Io, invece, ho trascorso gran parte della mia carriera ad analizzare il modo in cui i microbi, attraverso il loro metabolismo e la loro capacità di comunicare con il sistema immunitario, possono essere trasformati in agenti terapeutici. A noi si è unito anche il Dottor Carrington, che ha un talento unico nel riconoscere il potenziale delle scoperte scientifiche e nel renderle accessibili e comprensibili a tutti. Io e Dan ci siamo conosciuti grazie ai nostri studi. Lui aveva scoperto che la Listeria monocytogenes poteva innescare una risposta immunitaria molto specifica e duratura, mentre io stavo lavorando all’ingegneria genetica dei microbi con l’obiettivo di farli interagire in modo sicuro con il sistema immunitario. Quando poi abbiamo esaminato i suoi dati, che dimostravano che la Listeria poteva attivare ed espandere le cellule T gamma delta (cellule T γδ), cellule del sistema immunitario incredibilmente interessanti, abbiamo capito che eravamo di fronte a un’opportunità straordinaria. La vera sfida, però, era rendere questo processo sicuro: volevamo sfruttare un agente patogeno molto potente e modificarlo in modo che non potesse causare infezioni, ma che fosse comunque in grado di generare la stessa risposta immunitaria. È da qui che è nata l’idea di Laguna Bio: dall’opportunità di sfruttare gli aspetti migliori dell’evoluzione e utilizzarli per aiutare il sistema immunitario a reagire.
Il vostro motto è “harnessing evolution to supercharge immunotherapy”. Approfondiamo questo concetto.
Nel corso degli anni, lo sviluppo dei farmaci ha seguito un approccio riduzionista, isolando un’unica molecola per un unico bersaglio. Ma i sistemi biologici non funzionano in questo modo: sono reti dinamiche e interconnesse. I nostri studi, invece, partono dal presupposto che i patogeni e i sistemi immunitari si sono evoluti insieme. Sfruttando questa coevoluzione e modificando geneticamente patogeni potenti come la Listeria al fine di renderli completamente sicuri, generiamo quelli che chiamiamo “lupi travestiti da agnelli”. Questi microbi modificati stimolano risposte immunitarie durature e ripetibili che possono combattere il cancro, le malattie infiammatorie e le infezioni.
Il vostro team sfrutta l’interazione tra microbi e sistema immunitario tramite la piattaforma QUAIL. Qual è la sua storia?
Grazie alle scoperte del dottor Portnoy, abbiamo compreso come specifici percorsi metabolici della Listeria siano in grado di innescare risposte immunitarie uniche e durature. A questo risultato abbiamo unito le evidenze che dimostrano come le cellule T gamma delta (cellule T γδ) (le stesse che Listeria è in grado di espandere) possano rappresentare un alleato ideale contro i tumori solidi, a patto che vengano attivate nel modo giusto. È qui che entra in gioco QUAIL, la nostra piattaforma proprietaria che trasforma un agente patogeno in un attivatore immunitario sicuro, riproducibile e somministrabile come terapia. Il tutto è frutto di anni di ingegneria metabolica e immunologica condotta con la massima precisione.
Qual è stato l’ostacolo più grande che avete dovuto superare?
Lo sviluppo di farmaci è, per sua natura, una sorta di lunga corsa a ostacoli. In un settore come quello delle terapie microbiche, dove non sempre i primi tentativi sono andati a buon fine, raccogliere fondi può rivelarsi complesso: molti investitori ricordano ciò che non ha funzionato e dimenticano ciò che da quei fallimenti abbiamo imparato. Eppure, ogni farmaco oggi in commercio ha alle spalle migliaia di tentativi non riusciti, ed è proprio da quelli che nasce il progresso. Un’altra grande sfida è quella di orientarsi all’interno dei quadri normativi esistenti, introducendo un approccio che, per definizione, non vi si adatta perfettamente. Condividiamo pienamente l’obiettivo delle autorità regolatorie, ma spiegare che il nostro metodo non può essere compreso del tutto senza dati umani richiede tempo, dialogo e trasparenza.
Tutte queste difficoltà, però, rappresentano anche una forma di validazione perché se fosse facile, non sarebbe davvero innovativo.
Quando pensa che le vostre terapie saranno disponibili per i pazienti, e quali sono gli obiettivi futuri?
In questo momento, ci stiamo preparando per iniziare il nostro primo studio clinico approvato dall’FDA a marzo del 2026, e il nostro target sarà la leucemia mieloide acuta, una patologia che, a oggi, non presenta dei veri e propri standard di cura. Per raggiungere questo obiettivo abbiamo da poco ultimato la costruzione di uno stabilimento certificato GMP, e abbiamo finalizzato gli studi tossicologici, che sono promettenti. La nostra scelta di concentrarci sulla leucemia mieloide acuta è stata ispirata dal lavoro della dottoressa Alice Bertaina, della Stanford University, che, nello studio condotto insieme al Prof. Franco Locatelli, ha dimostrato come i pazienti con livelli più elevati di cellule T gamma delta (cellule T γδ) dopo il trapianto abbiano prospettive di sopravvivenza significativamente migliori. Quando le abbiamo mostrato i nostri dati clinici sull’espansione delle cellule T γδ indotta da Listeria, la sua risposta è stata immediata: “Se avete il materiale oggi, domani lo utilizzerò per curare i miei pazienti”. Quelle parole sono state una conferma profonda e un segnale inequivocabile che stiamo percorrendo la strada giusta.
Il panorama dell’immunoterapia è vasto. Cosa distingue Laguna Bio dalle altre realtà che operano nel settore?
L’immunoterapia poggia su tre pilastri fondamentali: gli anticorpi, le terapie cellulari e le terapie microbiche. Queste ultime rappresentano l’orizzonte più giovane e inesplorato: finora sono state impiegate quasi esclusivamente in ambito vaccinale, ma noi ne stiamo ridefinendo il ruolo, trasformandole in vere e proprie living therapeutics. Mentre molte aziende concentrano i propri sforzi su anticorpi o cellule T, poche stanno sviluppando farmaci a base di microorganismi vivi, e ancora meno hanno scelto di focalizzarsi sulla Listeria. La nostra forza risiede nella capacità di unire biologia dei sistemi, genetica microbica e ingegneria metabolica per orchestrare un’attivazione immunitaria duratura, profonda e multidirezionale.
Passiamo ora all’affiliazione con Toscana Life Sciences. Come siete arrivati a questa scelta?
Per sviluppare le nostre terapie, avevamo bisogno di scienziati esperti sia sui patogeni batterici sia sulle cellule primarie del sistema immunitario umano, una combinazione di competenze estremamente rara. Proprio questa sinergia unica tra microbiologia e immunologia, maturata nel tempo all’interno dell’ecosistema di ricerca di TLS, è ciò che ci ha attratto fin dall’inizio. Il Dottor Portnoy, inoltre, ha sempre nutrito una profonda stima per l’eccellenza scientifica senese e, man mano che esploravamo varie possibilità di collaborazione, ci siamo resi conto che TLS offriva non solo infrastrutture all’avanguardia, ma anche una concentrazione straordinaria di specialisti in grado di comprendere e valorizzare il nostro approccio. È diventato subito evidente che era la scelta naturale, e la più giusta, per noi.
Come è nata questa collaborazione?
Le nostre prime conversazioni con TLS sono iniziate nel 2024 e, dopo quasi un anno di confronto, abbiamo visitato Siena nel febbraio dello scorso anno. Le strutture hanno superato ogni nostra aspettativa. Abbiamo formalizzato la collaborazione con la Tumor Immunology Unit (TUMI) a luglio e, da allora, la ricerca congiunta sta procedendo in maniera eccellente. Partecipiamo a incontri periodici con il team di TLS, e insieme abbiamo da poco avviato una nuova fase di lavoro comune. Il nostro obiettivo è quello di creare un laboratorio dedicato all’interno di TLS, assumere nuovi ricercatori ed espandere così la nostra presenza in Italia.
Quale crede che siano le sinergie più promettenti tra Laguna Bio e TLS?
L’ecosistema TLS offre tecnologie all’avanguardia, tra cui la citometria a flusso e il sequenziamento dell’RNA a singola cellula, ma anche un team di ricercatori per gli studi in vivo. La stretta collaborazione con TLS, l’Università di Siena e l’Azienda Ospedaliera Universitaria Senese ci consentirà di convalidare i nostri candidati clinici su campioni di pazienti. Guardando al futuro, prevediamo collaborazioni per lo sviluppo congiunto o la concessione in licenza di anticorpi bispecifici, expertise dell’High-Throughput Antibody Research and Development (HARD) Lab di TLS, ed eventuali collaborazioni con altre aziende biotecnologiche insediate presso il bioincubatore, condividendo al contempo la nostra esperienza nella biologia dei sistemi e nell’ingegneria microbica.
Un’ultima domanda per chiudere il cerchio. Come pensa che si evolveranno le immunoterapie basate sui microrganismi nel prossimo decennio, e quale sarà il ruolo di Laguna Bio?
Crediamo che il nostro successo clinico dimostrerà, per la prima volta, che sfruttare le interazioni microbo–umano regolate dall’evoluzione può portare a cure durature per malattie come il cancro e le infezioni farmacoresistenti. I microbi fanno parte della nostra biologia fin dall’inizio della nostra storia, e influenzano molto più del semplice apparato digerente o del sistema immunitario. Il nostro obiettivo è aprire la strada a una nuova era di “prodotti bioterapeutici vivi”, capace di ispirare future innovazioni nel trattamento di malattie metaboliche, neurologiche e di altre patologie complesse. Tra dieci anni, ci auguriamo di vedere approcci che oggi sembrano impensabili, con la consapevolezza che Laguna Bio avrà contribuito a renderli possibili.