Era il 2019 quando il mondo iniziava a misurarsi con le difficoltà dovute al diffondersi del coronavirus SARS-CoV-2 e al conseguente sviluppo del COVID. Grazie ai progressi dovuti alla ricerca scientifica, ormai da tempo si parla di convivenza con il virus e questo, per la comunità scientifica, ha significato e significa continuare a studiarlo da vicino in tutte le sue sfaccettature. Un contributo importante allo studio e alla conoscenza lo hanno dato e continuano a darlo i ricercatori di TLS che, negli ultimi anni, si sono concentrati sull’evoluzione del virus in almeno 20 pazienti per vedere non solo la risposta immunitaria, ma anche osservare e studiare la convivenza con SARS-CoV-2. Attività di indagine che hanno portato alla pubblicazione di due nuovi paper scientifici, frutto che del lavoro congiunto tra il team del Monoclonal Antibody Discovery (MAD) Lab e quello del Data Science for Health Lab che ha permesso di applicare approcci di laboratorio a indagini computazionali per meglio comprendere l’andamento e l’evoluzione del virus.

Su Cell Reports lo studio per capire l’evoluzione del nostro sistema immunitario contro le varianti di SARS-CoV-2. Il primo articolo “Antigenic sin and multiple breakthrough infections drive converging evolution of COVID-19 neutralizing responses” pubblicato su Cell Reports, porta la firma dei ricercatori di TLS Ida Paciello, Giulio Pierleoni, Elisa Pantano, Giada Antonelli, Piero Pileri, Giuseppe Maccari, Dario Cardamone, Giulia Realini, Federica Perrone ed Emanuele Andreano, con i colleghi dell’Università di Siena, dell’Istituto Pasteur, del Dipartimento di Scienze Mediche dell’Unità di Malattie Infettive e Tropicali dell’Azienda Ospedaliera Universitaria di Siena, del Laboratorio di Virologia Clinica ed Epidemiologica dell’Istituto Rega, del Vaccine Research Institute e di Rino Rappuoli, Direttore scientifico della Fondazione Biotecnopolo di Siena.

Il progetto di ricerca: le fasi e i risultati. Lo studio longitudinale, svolto sulle stesse persone a distanza di 3 anni, ha analizzato a livello di singola cellula quasi 900 anticorpi monoclonali umani neutralizzanti, isolati da persone vaccinate e da individui con immunità ibrida e super-ibrida, sviluppata dopo tre dosi di vaccino a base di mRNA e due infezioni. L’obiettivo era quello di capire come si evolve la risposta immunitaria, nello specifico la risposta delle cellule B e degli anticorpi. Le analisi hanno dimostrato che le funzioni di neutralizzazione più potenti contro le varianti altamente mutate appartengono agli individui con una immunità super-ibrida e che le cellule B inizialmente espanse da virus originario (SARS-CoV-2 Wuhan) continuano a svolgere un ruolo fondamentale nell’evoluzione della risposta immunitaria verso un virus in continua evoluzione. In questo studio, la parte di analisi computazionale svolta dal DaScH (Data Science for Health) Lab è stata fondamentale per identificare i geni che codifico gli anticorpi e capire, tra i 900 anticorpi analizzati, quali sono quelli con maggiore capacità neutralizzante e quali no. Inoltre, l’analisi ha aiutato a identificare quali sono gli anticorpi che recuperano la funzionalità e quali emergono per la prima volta come anticorpi neutralizzanti. Identificati quelli che proteggono si sono aperti i due scenari: da una parte le cellule B che sono maturate in seguito a esposizione alle varianti Omicron (sono anticorpi già presenti) e dall’altra le cellule nuove che sono maturate e si sono espanse. Due gruppi la cui unione permette di potenziare la protezione.

Su Science Immunology lo studio per capire l’evasione della variante SARS-CoV-2 JN.1. Questo secondo articolo “SARS-CoV- 2 JN.1 variant evasion of IGHV3-53/ 3-66 B cell germlines” pubblicato su Science Immunology è firmata dei ricercatori di TLS Ida Paciello, Giuseppe Maccari, Giulio Pierleoni, Federica Perrone, Giulia Realini, Marco Troisi ed Emanuele Andreano; di Gabriele Anichini e Maria Grazia Cusi del Dipartimento di Biotecnologie Mediche dell’Università di Siena e di Rino Rappuoli, Direttore scientifico della Fondazione Biotecnopolo di Siena. Lo studio ha osservato i meccanismi di risposta anticorpale, cioè come il sistema immunitario si adatta al virus e come il virus riesce a evadere questa risposta, concentrandosi in particolare sulla variante JN.1 del virus SARS-CoV-2, emersa a fine 2023 e diventata dominante nel mondo nella prima metà del 2024. Per definire a livello molecolare la capacità di JN.1 di diffondersi a livello globale, sono stati presi nuovamente in considerazione i quasi 900 anticorpi monoclonali umani in grado di neutralizzare il virus SARS-CoV-2 descritti nel lavoro pubblicato su Cell Reports.

I principali risultati della ricerca. I dati hanno mostrano che una singola mutazione della proteina spike della variante JN.1 ha scatenato la diffusione globale di questa variante e che probabilmente questo ha ridotto di oltre il 70% l’attività neutralizzante dei nostri anticorpi. Tuttavia, la resistenza di alcune tipologie di anticorpi (noti come anticorpi di classe 3) con bassa potenza di neutralizzazione ma con forti funzioni Fc (ossia funzioni aggiuntive adottate dagli anticorpi per proteggere dall’infezione da SARS-CoV-2) può spiegare l’assenza del verificarsi di malattia grave in caso di infezione dalla variante JN.1 di SARS-CoV-2. Tali funzioni sono innescate dalla porzione Fc degli anticorpi e responsabili dell’attivazione di molteplici meccanismi volti a generare e potenziare la risposta immunitaria del corpo contro il virus. Tali attività sono in grado di compensare e supportare la capacità neutralizzante degli anticorpi. Un contributo fondamentale, anche in questo studio, è stato quello di usare tools di intelligenza artificiale per predire la struttura cristallizzata dell’anticorpo e procedere a una simulazione con dinamica molecolare (simula le interazioni tra gli atomi che compongono le molecole di interesse, per valutare le energie in gioco) che hanno permesso di capire come gli anticorpi interagiscono con il virus JN.1 e come questo virus è in grado di evadere la risposta anticorpale. Una ricerca che permetterà di progettare la prossima generazione di vaccini e terapie. Arriveremo al tetto massimo di immunizzazione? I salti di varianti sono, dunque, prevedibili? In futuro si raggiungerà un equilibrio tra il nostro sistema immunitario e il virus? Grazie a studi come questi, oggi abbiamo conoscenze e competenze maggiori rispetto ai comportamenti del virus e della risposta anticorpale e, dunque, la comunità scientifica può disporre di un sapere più completo su questo tema e sulle numerose domande che pone.